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PIOGLITAZONA E A HIPÓTESE DO PESO BOM: UM PARADOXO?

quarta-feira, 22 de julho de 2026

A pioglitazona é a única remanescente entre as tiazolidinedionas (TZDs). Sua permanência no mercado e sua inclusão em praticamente todas as diretrizes atuais de tratamento do diabetes mellitus do tipo 2 (DM2) e da doença esteatótica metabólica-associada/esteatohepatite metabólica-associada [(na sigla em inglês MASLD/MASH) ou NAFLD/NASH] na denominação anterior), atestam a seu favor [1,2,3,4]. A pioglitazona também é o único medicamento sensibilizador direto da insulina, atuando em um mecanismo básico da fisiopatologia do DM2 e da MASLD, a resistência à insulina (RI).  Entretanto, há ressalvas ao seu uso devido a alguns efeitos colaterais conhecidos, entre os quais o mais alegado é o ganho de peso.

A adiposidade e a teoria do peso bom   

Vamos testar nossos conhecimentos, respondendo a algumas questões.

Questão 1:

  • Pacientes convivendo com obesidade sempre têm RI
  • Pacientes com peso normal raramente têm RI
  • A distribuição de gordura é menos importante do que o peso em si
  • Entre os sítios de depósito de gordura, a gordura em membros inferiores é metabolicamente protetora

 

Resposta: D (nem todo paciente portador de obesidade exibe RI. De fato,

obesidades com aumento da gordura glúteo-femoral em geral não têm RI. Aqueles com

peso normal não raramente apresentam RI, a distribuição da gordura corporal importa

mais e a gordura em membros inferiores (MMII) é metabolicamente protetora).

 

É de conhecimento geral que o ganho de peso corporal está associado a uma maior RI. Em especial, quando esse ganho de peso ultrapassa o limiar de expansibilidade do tecido adiposo, o excesso depositar-se-á em tecidos e órgãos não apropriados para o depósito de gordura, como músculo, fígado, coração e rins, levando à disfunção destes órgãos [5]. Além disso, a RI é um defeito metabólico associado à obesidade e à distribuição de gordura corporal. Dessa forma, o ganho de peso, em especial quando depositado na forma de gordura intraabdominal-visceral, associa-se às duas patologias mencionadas. Destarte, a gordura visceral (GV) e a RI, por si sós, estão relacionadas à síndrome metabólica [6,7] e à doença cardiovascular aterosclerótica [8].

Questão 2: em quais situações clínicas ou biológicas o ganho de peso pode associar-se a menor RI e outros benefícios metabólicos?

  • Atletas que aumentam a massa muscular por meio do exercício.
  • Uso de tiazolidinedionas (glitazonas)
  • Edema de membros inferiores

Resposta: A e B (por certo o ganho de massa muscular com exercícios melhora a SI,assim como com glitazonas, mas não há interferência do edema na SI)

 

É paradoxal e, até onde conhecemos, a única situação biológica em que o ganho de peso, causado pela pioglitazona, seja acompanhado de redução da RI, como demonstrado no estudo PIVENS [9]. Esse aparente paradoxo — aumentar o peso e, ao mesmo tempo, reduzir a RI — pode ser demonstrado em alguns estudos experimentais ou clínicos:  

Um estudo envolveu 39 homens e mulheres na pré-menopausa, com obesidade abdominal, resistentes à insulina e não portadores de diabetes, que foram aleatoriamente designados para receber 30 mg/dia de pioglitazona ou participar de um programa de dieta e exercícios por 20 semanas. Antes e depois da intervenção, foram avaliadas a sensibilidade à insulina (SI), a composição corporal, a distribuição de gordura corporal (razão cintura-quadril [RCQ]), a tomografia computadorizada abdominal e a absorptiometria de raios X de energia dupla, além do tamanho das células de gordura abdominal e femoral [10]. A dieta/exercício resultou em perda de peso de 11,8 ± 1,1 kg e melhorou a SI, assim como a pioglitazona; porém, apenas a primeira foi associada à perda de gordura intraabdominal. A pioglitazona aumentou a gordura corporal total, que se acumulou preferencialmente nos membros inferiores, tanto em homens quanto em mulheres, e a RCQ diminuiu em ambos os grupos. Interessantemente, o grupo pioglitazona ganhou 2,7 ± 0,7 kg, distribuídos entre massa gorda (1,3 kg) depositada nas pernas e massa magra (1,1 kg). Assim, a redução da RCQ e o aumento da SI devem-se à perda de peso e de gordura visceral no primeiro grupo, mas, no grupo pioglitazona, pode ter sido decorrente do aumento seletivo da gordura nas pernas [10].

 Em outro estudo, White et al.[11] estudaram os efeitos da pioglitazona na adipogênese in vivo, avaliando a cinética do tecido adiposo subcutâneo. Tratou-se de um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, com 41 mulheres com obesidade (idade média de 29 anos, IMC médio de 32 kg/m²). As participantes foram divididas em dois grupos: um recebeu 30 mg/dia de pioglitazona por 16 semanas e o outro, placebo. Biópsias de tecido adiposo subcutâneo foram coletadas e a cinética celular in vivo foi avaliada por meio de um protocolo de marcação com deuterio (²H). Os dois grupos apresentaram ganho de peso discreto, porém significativo, sem diferença entre si. O grupo que recebeu pioglitazona apresentou diminuição significativa da gordura visceral e melhora da sensibilidade à insulina, em comparação ao grupo placebo. Além disso, observou-se um aumento significativo na formação de novos adipócitos no depósito femoral subcutâneo [(scFEM) Δ = 3,3 ± 1,6%; p = 0,04], mas não no depósito abdominal subcutâneo [(scABD) Δ = 2,0 ± 2,1%; p = 0,32]. Estes resultados mostram que, embora tenha havido ganho de peso, houve redistribuição de gordura, favorecendo o depósito no scFEM, mais saudável metabolicamente. Em consonância com o estudo anterior, sugere-se que o aumento de peso decorre da hiperplasia, e não da hipertrofia dos adipócitos [11].

Estudos clínicos comprovam a hipótese do peso bom.

Questão 3: quanto, em média, é o ganho de peso com pioglitazona?

  • 10 Kg ou mais
  • 3 a 5kg
  • 1 a 2 Kg

Resposta: B (observando-se a tabela ao final do texto, a média de ganho de peso em

alguns dos principais estudos clínicos fica claro que a média de ganho de peso está entre

3 e 5 kg)

 

Questão 4: Quais são os benefícios que podem motivar o uso da pioglitazona, na MASLD/MASH, apesar do ganho de peso?

  • Redução da RI com melhora da MASH
  • Melhora da MASH sem aumento da fibrose hepática
  • Melhora MASH, mas não melhora fibrose

Resposta: B (a melhor resposta, se utilizarmos os critérios atuais, seria melhorar ou

resolver MASH, sem aumento da fibrose). Algumas meta-análises confirmam que houve

melhora de fibrose com a pioglitazona, mas não com a rosiglitazona, mas essa específica

resposta não está entre as opções elencadas.

 

Como já sugerido anteriormente [9], é curiosa a ação de um medicamento que aumenta o peso, mas também traz grandes melhoras metabólicas e cardio-hepato-metabólicas. Por exemplo, no estudo PIVENS, um estudo randomizado em pacientes com MASH, comparando pioglitazona, vitamina E e placebo, o grupo da pioglitazona foi o único a apresentar ganho significativo de peso (aumento médio de 4,7 kg, P<0,001 em comparação com placebo). Este foi também o único a apresentar uma melhora significativa na resistência à insulina. Apesar disso, o estudo mostrou resolução da MASH, melhora da esteatose, redução da inflamação lobular e tendência de melhora do desfecho primário, composto por melhora da NASH, avaliada por meio de uma combinação de escores padronizados para esteatose, inflamação lobular, balonização hepatocelular e fibrose [9].

Questão 5: entre todos os tratamentos propostos para MASLD/MASH, quais mostram mais eficácia comparativamente.

  • A cirurgia bariátrica é o melhor entre todos
  • A pioglitazona foi superior à cirurgia, apesar do ganho de peso
  • A semaglutida é eficaz e recomendada, mas não há estudos comparativos que respondam a essa questão.

Respostas: B e C (vide discussão abaixo).

Entre os tratamentos para MASH, a perda de peso é considerada de suma importância. De acordo, a cirurgia bariátrica tem sido um dos métodos de tratamento com boas evidências de eficácia [12]. Para avaliar a eficácia e comparar diversas medicações ou procedimentos em MASH, Panunzi et al. conduziram uma meta-análise hierarquizada e em rede. Esse estudo mostrou que o tratamento mais eficaz para MASH foi a pioglitazona, seguida de RYGB e de rosiglitazona. Suas probabilidades ranquearam em primeiro, segundo e terceiro lugar em eficácia, respectivamente, 82%, 37% e 16%. Foi realizada uma meta-regressão para avaliar os efeitos da redução do IMC e do HOMA-IR sobre o escore de atividade da doença hepática gordurosa não alcoólica (NAS). Como esperado, a maior redução do IMC foi observada na RYGB, enquanto a pioglitazona aumentou o IMC (aumento médio de 5% no peso corporal). Contudo, a maior redução na RI (HOMA-IR) deveu-se à pioglitazona. Os resultados da meta-regressão mostraram que para cada 1% de redução no HOMA-IR, a redução no NAS foi de 0,3% (β = 0,31%, P < 0.001). As glitazonas, têm em comum com a cirurgia bariátrica a redução do HOMA-IR, mesmo com o paradoxo de ganho de peso, o que parece sugerir que a RI é o mecanismo mais importante na fisiopatologia da MASLD/MASH.  

 Questão 6: nos estudos de segurança cardiovascular ou de desfechos intermediários a pioglitazona: 

  • Aumentou o peso e não mostrou benefícios
  • Aumentou o peso, reduziu a RI e reduziu mortalidade por todas as causas apenas naqueles que não ganharam peso
  • Os pacientes com IMC alto foram os que mais se beneficiaram e o ganho de peso reduziu mortalidade por todas as causas, quando comparados com aqueles com IMC baixo ou que perderam peso
  • Nenhuma das respostas acima

O PROACTIVE foi um estudo de prevenção secundária de eventos macrovasculares, envolvendo 5.238 pacientes com DM2 e evidência de doença macrovascular. Os pacientes foram randomizados para pioglitazona ou placebo (n=2.605 e 2.633, respectivamente). O desfecho primário foi um composto de mortalidade por todas as causas, infarto do miocárdio não fatal (IAM), inclusive infarto silencioso, acidente vascular cerebral (AVC), síndrome coronariana, cirurgia ou intervenção endovascular nas artérias coronárias ou nas pernas e amputação acima do tornozelo [13]. Após um tempo médio de acompanhamento de 34,5 meses, houve uma redução não significativa do desfecho primário (HR 0,9, IC 95% 0,80–1,2; p = 0,095), porém houve redução de 16% no desfecho secundário de morte por todas as causas, IAM não fatal e AVC (HR 0,84, IC 95% 0,72–0,98, p = 0,027) [13]. Além disso, houve redução secundária de AVC (47%) e de IAM (28%), o que confirma a segurança da medicação e os benefícios esperados.

O estudo PROACTIVE, entretanto, é o mais emblemático entre todos os que envolveram a pioglitazona, em especial quando analisado quanto ao ganho ou à perda de peso [14]. O ganho de peso em pacientes tratados com pioglitazona (média + 4,0 ± 6,1 kg) foi associado a menor mortalidade por todas as causas (HR por cada 1% de ganho de peso: 0,96 [0,92 a 1,00]; P=0,037) em comparação com pacientes sem ganho de peso. O ajuste multivariado confirmou a associação entre perda de peso, mas não ganho de peso, e o aumento da mortalidade por todas as causas (HR por cada 1% de perda de peso 1,13 [1,11 a 1,16]; p = 0.0001). Um padrão semelhante foi observado para mortalidade cardiovascular, hospitalização por qualquer causa e o desfecho secundário, com risco aumentado em pacientes com perda de peso, mas não em pacientes com ganho de peso. O ganho de peso no grupo da pioglitazona esteve associado a um risco de morte cardiovascular significativamente menor. Os autores especulam que pode haver “um paradoxo da obesidade” em pacientes com DM2 e risco cardiovascular [14].

Outro estudo muito interessante foi o IRIS [15], porque envolveu apenas pacientes não portadores de diabetes, mas com RI (HOMA-IR > 3,0) e história de AVC ou de ataque isquêmico transitório (AIT). Foi um estudo internacional de iniciativa do National Institute of Neurological Disorders and Stroke, envolvendo 3.873 pacientes, 179 centros, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. A pioglitazona reduziu em 24% o desfecho primário, composto por AVC e IAM, tanto fatal quanto não fatal.A diferença máxima entre os grupos na mudança de peso foi observada no quarto ano (ganho médio de peso de 2,6 kg no grupo pioglitazona vs. perda média de 0,5 kg no grupo placebo, P<0,001). Entre os pacientes do grupo da pioglitazona, 52% ganharam mais de 4,5 kg, e no grupo placebo, 33,7%.

Por último, vale a pena discutir o estudo ACT NOW, sobre a prevenção do DM2. Esse estudo procurava responder se a pioglitazona poderia prevenir a evolução para DM2. Foram randomizados 602 pacientes com intolerância à glicose, de maneira duplo-cega, controlados por placebo.  A glicemia de jejum era medida de 4 em 4 meses e o teste oral de tolerância à glicose (TOTG), era repetido anualmente. A mediana de acompanhamento foi de 2,4 anos e, nesse período, a taxa de evolução para diabetes foi de 2,1% com pioglitazona e 7,6% com placebo [HR 0,28 (IC 95%: 0,16 a 0,49); P<0,001].

A taxa de conversão para normoglicemia foi maior com a pioglitazona (48% vs 28 % com placebo). O peso corporal aumentou mais no grupo da pioglitazona (3,9 kg vs. 0,77 kg, P<0,001) e o percentual de gordura, idem (40,0±0,8% para 41,9±0,7% vs. 39,0±0,7% para 39,3±0,7%). P < 0.001. Apesar do ganho de peso, houve 72% menos conversões para diabetes com pioglitazona. Ainda mais, observaram-se vários outros benefícios: melhora da sensibilidade à insulina, redução da pressão arterial diastólica, aumento dos níveis de HDL-C e redução dos níveis de triglicerídeos.

Conclusões:  

O mecanismo de melhora da sensibilidade à insulina com a pioglitazona e os seus benefícios metabólicos estão sobejamente conhecidos e parte destes estudos foi aqui discutida. A tabela 1 resume os principais estudos e demonstra que, em todos, houve aumento do peso, mas, concomitantemente, melhora metabólica e benefícios cardiovascular e hepáticos. Demonstrou-se que parte do peso ganho deve-se ao aumento da gordura subcutânea, que preferencialmente se deposita na região glúteo-femoral. Além disso, são claras as evidências de redistribuição da gordura [17], com redução da GV e da gordura hepática, o que está de acordo com a hipótese de expansibilidade do tecido adiposo. A maioria dos estudos mostra que um percentual do peso ganho se deve ao edema dos membros inferiores, um efeito colateral típico da retenção hídrica, observada em alguns, mas na minoria dos pacientes. Não discutimos aqui outros eventos adversos conhecidos, pois o objetivo deste documento é sugerir que o ganho de peso não é de grande magnitude e faz parte do mecanismo de ação das tiazolenedionas. Decerto, há ressalvas quanto a outros possíveis efeitos colaterais, mas o ganho de peso, por si só, constitui um efeito desejável.   

 

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