O Eixo Cérebro-Intestino

Aspectos Gerais

As desordens do eixo cérebro–intestino (disorders of gut-brain interaction - DBGI), anteriormente conhecidas por doenças funcionais gastrointestinais, são condições em que há alteração da comunicação neuro-humoral bidirecional entre o sistema nervoso central e o trato gastrointestinal, sem que exista uma lesão estrutural que justifique os sintomas. Essas condições clínicas caracterizam-se por evolução recorrente, com impacto substancial na qualidade de vida dos pacientes e custos diretos e indiretos para o sistema de saúde.^[1]

Os transtornos da interação cérebro-intestino são altamente prevalentes em todo o mundo. Em um estudo populacional global publicado em 2021, aproximadamente 40,7% dos adultos relataram sintomas compatíveis com pelo menos uma desordem. A sobreposição entre diferentes DGBI envolvendo distintas regiões do trato gastrointestinal é frequente. Além disso, os pacientes frequentemente apresentam condições extraintestinais associadas, como fibromialgia, cefaleia, distúrbios ginecológicos e urológicos, alterações do sono e fadiga. Essa coexistência de manifestações gastrointestinais e extraintestinais exerce impacto significativo sobre o manejo clínico dos pacientes. O reconhecimento da relevância desse sistema transformou a compreensão de diversos sintomas anteriormente considerados inespecíficos ou de origem exclusivamente psicológica.^[2]

O eixo cérebro-intestino corresponde ao sistema de comunicação bidirecional que permite ao cérebro monitorar e regular as funções do trato gastrointestinal. Essa rede envolve o sistema nervoso central (SNC), composto pelo cérebro e pela medula espinhal, e o sistema nervoso periférico, cujas fibras nervosas se estendem para o trato digestivo e demais órgãos envolvidos na digestão.

Esse eixo possui uma origem embriológica comum: durante o desenvolvimento fetal, a crista neural dá origem ao cérebro e à medula espinhal, ao mesmo tempo em que envia gânglios nervosos para colonizar o endoderma em formação, que posteriormente se desenvolverá no sistema nervoso entérico. Dessa forma, os sistemas nervosos cerebral e intestinal permanecem funcionalmente interligados, compartilhando neurotransmissores, receptores e vias de sinalização.^[3]

O trato gastrointestinal abriga a maior rede neuronal do sistema nervoso periférico e é responsável pela produção da maior parte da serotonina do organismo, neurotransmissor fundamental para a regulação do humor, sono, apetite e percepção da dor. Dessa forma, o intestino exerce influência direta sobre a saúde mental, sendo cada vez mais reconhecida a associação entre transtornos gastrointestinais crônicos e condições psiquiátricas, especialmente ansiedade e depressão. A importância dessa interação é tamanha que o intestino passou a ser frequentemente denominado de “segundo cérebro”.^[4]

Os efeitos desses neurotransmissores variam conforme o local de atuação. Por exemplo, o aumento da serotonina no SNC pode contribuir para o tratamento da depressão, enquanto sua ação no trato gastrointestinal pode acelerar o trânsito intestinal e induzir diarreia. Nesse contexto, os sistemas neurotransmissores noradrenérgico, serotoninérgico e dopaminérgico desempenham papel particularmente relevante na regulação da motilidade gastrointestinal e da dor visceral.^[5]

A comunicação entre a microbiota intestinal e o cérebro ocorre por múltiplas vias, incluindo conexões neuronais e mecanismos de sinalização química. Evidências atuais sugerem que o sistema imunológico desempenha papel central nessa comunicação bidirecional, atuando como um importante mediador entre os sinais provenientes do intestino e as respostas observadas no sistema nervoso central. Os mecanismos imunomodulatórios envolvidos nessa interação incluem a produção de citocinas, a ativação de células imunes residentes e circulantes, a modulação da permeabilidade intestinal e da barreira hematoencefálica, além da influência exercida por metabólitos microbianos.^[6]

Originalmente, acreditava-se que a principal função do sistema imunológico era a defesa contra microrganismos patogênicos. Atualmente, reconhece-se que esse sistema mantém uma interação complexa e contínua com a microbiota intestinal, desempenhando papel fundamental na manutenção da saúde do hospedeiro. Os microrganismos comensais exercem funções essenciais, incluindo o fornecimento de nutrientes, a metabolização de compostos não digeríveis e a prevenção da colonização por patógenos oportunistas.^[7]

Ao longo da evolução, a interação contínua entre o hospedeiro e essas comunidades microbianas contribuiu para moldar tanto a imunidade inata quanto a adaptativa. Esse processo envolve diferentes populações celulares, incluindo linfócitos B e T presentes nas placas de Peyer, plasmócitos e diversas citocinas imunorreguladoras, estabelecendo uma conexão íntima entre microbiota, sistema imunológico e SNC.^[7]

A interação entre o sistema imunológico e a microbiota intestinal envolve mecanismos sofisticados de reconhecimento, interpretação e resposta aos sinais microbianos. Esse reconhecimento ocorre por meio de diferentes vias metabólicas e moleculares, incluindo ácidos graxos de cadeia curta, metabólitos derivados do triptofano e ácidos biliares, que atuam como importantes mediadores da comunicação entre o intestino e o sistema imune.^[8]

Além de sua função na defesa do organismo, cresce o interesse pelo papel das células imunológicas na modulação do comportamento, da cognição e da função cerebral. Da mesma forma, alterações imunológicas influenciam processos fundamentais do SNC, incluindo as respostas a infecções, lesões e doenças autoimunes. Células do sistema imunológico podem migrar para o cérebro e desencadear respostas inflamatórias locais. A neuroinflamação resultante pode promover alterações estruturais e funcionais cerebrais, impactando a cognição, o humor e o comportamento.^[8]

Citocinas produzidas durante essas respostas inflamatórias também podem atravessar a barreira hematoencefálica e influenciar diretamente a atividade neuronal, a transmissão sináptica e a neurogênese. Dessa forma, o sistema imunológico representa uma importante via de comunicação entre a microbiota intestinal e o cérebro.^[8]

Classificação ROMA V

Recentemente, os critérios de ROMA foram revisados e atualizados.^[1] De acordo com a classificação Roma V, a disfunção do eixo cérebro–intestino pode contribuir para o desenvolvimento de diversas condições clínicas, incluindo:

(1) Síndrome do intestino irritável (SII)

(2) Constipação crônica (CC)

(3) Diarreia funcional

(4) Distensão abdominal funcional

(5) Transtorno intestinal não classificado

(6) Constipação induzida por opioides

Estratégias terapêuticas atuais e futuras para as desordens do eixo cérebro intestino

A evolução do conhecimento sobre o eixo intestino-cérebro levou ao conceito mais abrangente que reconhece a microbiota intestinal como um componente central da comunicação bidirecional entre o trato gastrointestinal e o SNC. Esse sistema integrado envolve interações complexas entre a microbiota intestinal, o sistema nervoso entérico, os sistemas neuroendócrino e imunológico intestinais e o cérebro, desempenhando papel fundamental na manutenção da homeostase e na fisiopatologia de diversas doenças gastrointestinais e neuropsiquiátricas.^[1]

A microbiota intestinal, particularmente sua componente bacteriana, tem recebido crescente atenção devido à sua influência sobre a maturação do sistema imunológico, a neuroinflamação e os perfis neurocomportamentais. Esses efeitos vão além de alterações na diversidade microbiana, envolvendo mecanismos funcionais complexos que afetam diretamente a comunicação entre o intestino e o sistema nervoso central.^[9]

Apesar dos avanços recentes, os mecanismos exatos pelos quais a microbiota influencia o eixo cérebro-intestino ainda não são completamente compreendidos. Particular atenção tem sido dada ao papel de diferentes barreiras biológicas que funcionam como interfaces entre microbiota, sistema imunológico e sistema nervoso central, incluindo:

• Barreira epitelial intestinal
• Barreira hematoencefálica
• Barreira sangue-líquido cefalorraquidiano

Essas estruturas desempenham papel crucial na manutenção da homeostase e na transmissão de sinais entre o intestino e o cérebro. Sua modulação poderá representar uma nova estratégia terapêutica para doenças gastrointestinais, neuroinflamatórias e neurodegenerativas.^[8]

Por meio desses avanços, compreende-se atualmente parte das consequências fisiopatológicas decorrentes da disfunção dessa rede recíproca cérebro-intestino, incluindo a exacerbação de doenças inflamatórias intestinais, alterações das respostas ao estresse agudo e crônico e modificações do comportamento e do estado emocional.

Entre as estratégias mais promissoras para a modulação do eixo cérebro-intestino-microbiota destacam-se as intervenções dietéticas, incluindo o uso de prebióticos, probióticos e pósbióticos. A dieta representa uma das formas mais rápidas, seguras e eficazes de modificar a composição e a função da microbiota intestinal, com potencial impacto tanto sobre o sistema imunológico quanto sobre o SNC. As fibras alimentares servem como substrato para bactérias benéficas do cólon, favorecendo a produção de AGCC, metabólitos com propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras. O sono adequado e atividade física também influenciam positivamente a microbiota intestinal, a função imunológica e a regulação neuroendócrina.^[10]

Estudos recentes demonstraram que o aumento da ingestão de fibras alimentares pode melhorar o desempenho cognitivo, enquanto uma dieta rica em componentes psicobióticos foi associada à estabilização da microbiota intestinal e à redução da percepção de estresse em indivíduos saudáveis. Compreender como essas intervenções afetam a microbiota e a imunidade em indivíduos saudáveis e em pacientes com doenças específicas será fundamental para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas personalizadas.^[10]

Outra abordagem de crescente interesse é o transplante de microbiota fecal. Embora seu potencial para modular as interações entre cérebro e sistema imunológico ainda não esteja completamente esclarecido, especialmente em doenças imunomediadas e neurológicas, essa estratégia poderá abrir novas perspectivas terapêuticas no futuro.^[11]

À medida que o conhecimento sobre as interações cérebro-intestino avança, torna-se compreensível por que fármacos tradicionalmente empregados no tratamento de transtornos psiquiátricos, como os antidepressivos, exercem efeitos terapêuticos relevantes sobre sintomas gastrointestinais, independentemente da coexistência de comorbidades psiquiátricas. Em consonância com as recomendações da Fundação ROMA, esses medicamentos passaram a ser denominados neuromoduladores.^[1]

Esse grupo engloba tanto medicações de ação predominantemente central, como antidepressivos, antipsicóticos e agentes centrais, incluindo a buspirona, quanto os neuromoduladores de ação predominantemente periférica, como agentes serotoninérgicos, moduladores de canais de cloro e ligantes da subunidade α₂δ dos canais de cálcio que atuam na comunicação entre o intestino e o sistema nervoso. Essa nova terminologia contribui para uma melhor compreensão de seu papel farmacológico, reduz o estigma associado ao tratamento e pode favorecer maior adesão terapêutica.^[12]

A terapia cognitivo-comportamental (TCC) constitui uma das intervenções não farmacológicas mais bem estudadas nos distúrbios da interação cérebro–intestino. Seu objetivo é modificar padrões que contribuem para a amplificação dos sintomas gastrointestinais, reduzindo hipervigilância visceral, catastrofização, ansiedade relacionada aos sintomas e estratégias inadequadas de enfrentamento. A TCC é capaz de promover melhora significativa da dor abdominal, da gravidade dos sintomas gastrointestinais e da qualidade de vida, com benefícios sustentados a longo prazo. Além de seus efeitos sobre aspectos psicológicos, estudos recentes sugerem que a TCC pode modular componentes biológicos do eixo cérebro–intestino–microbiota, influenciando a atividade cerebral, a percepção visceral e possivelmente a composição e a função da microbiota intestinal.^[13]

Fig. 1. Figura adaptada de Barbara G, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2025 Apr;22(4):228-251. Componentes fisiopatológicos dos distúrbios da interação cérebro-intestino.

Síndrome do Intestino Irritável - predomínio Constipação e Constipação Crônica

A síndrome do intestino irritável com constipação (SII-C) e a constipação crônica (CC) são distúrbios da interação intestino-cérebro que compartilham diversas características clínicas, como evacuações infrequentes, fezes endurecidas, esforço evacuatório e sensação de evacuação incompleta. Além disso, embora representem entidades diagnósticas distintas, CC e SII-C compartilham diversos mecanismos fisiopatológicos relacionados ao eixo intestino-cérebro, incluindo alterações da motilidade intestinal, hipersensibilidade visceral, disfunção da barreira intestinal, modificações da microbiota e alterações na modulação central da dor. Por esse motivo, essas condições frequentemente apresentam sobreposição clínica e podem ser de difícil diferenciação na prática.^[14]

De acordo com o estudo publicado pelo ROME Foundation, que avaliou mais de 73.000 indivíduos em 33 países utilizando os critérios de Roma IV, a prevalência global da constipação crônica foi de aproximadamente 11,7%, enquanto a síndrome do intestino irritável com predominância de constipação (SII-C) apresentou prevalência de cerca de 1,3% da população adulta. A prevalência de ambas as condições varia consideravelmente entre regiões geográficas, sexo e faixa etária, sendo mais elevada em mulheres e idosos.^[15]

A principal característica que distingue essas duas entidades é a dor abdominal. Na SII-C, a dor abdominal é o sintoma predominante e constitui um critério diagnóstico obrigatório. Segundo os critérios de Roma V, ela deve ocorrer, em média, pelo menos uma vez por semana, estando relacionada à evacuação e/ou associada à alteração da frequência ou da forma das fezes. Já na constipação crônica, embora desconforto ou dor abdominal possam estar presentes, esses sintomas são discretos e não representam a manifestação clínica predominante.^[1]

Outra diferença importante é que os sintomas da SII-C costumam apresentar maior flutuação ao longo do tempo e frequentemente estão associados a distensão abdominal, sensação de inchaço e impacto negativo na qualidade de vida. Na constipação crônica, por outro lado, predominam os sintomas relacionados ao ato evacuatório, como esforço excessivo, fezes ressecadas, sensação de obstrução anorretal, necessidade de manobras digitais e evacuações pouco frequentes. Apesar dessas diferenças, há uma importante sobreposição entre as duas condições, e alguns pacientes podem migrar de um diagnóstico para outro ao longo do tempo, especialmente quando a intensidade da dor abdominal varia.^[16]

Os laxantes osmóticos são considerados tratamento de primeira linha para SII-C e CC.^[15] De maneira geral, há evidências mais robustas para o uso de laxantes em pacientes com constipação crônica.  Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, avaliou 304 pacientes com CC tratados durante seis meses com PEG 3350 ou placebo, na proporção de 2:1. A taxa global de sucesso terapêutico foi de 52% no grupo PEG, comparada a apenas 11% no grupo placebo (p < 0,001). Quando a análise foi realizada com base na definição do desfecho primário considerando cada semana individual de tratamento, 61% das semanas de tratamento com PEG foram classificadas como bem-sucedidas, em comparação com 22% das semanas de tratamento com placebo (p < 0,001).^[17]

Na SII-C, um segundo estudo incluiu 139 pacientes com SII-C e observou que o número de evacuações espontâneas aumentou significativamente após 4 semanas de tratamento com PEG, em comparação ao placebo. No entanto, não houve benefício em relação à dor e distensão abdominal.^[18]

Assim, a semelhança fisiopatológica da SII-C com a constipação crônica permite extrapolar os dados disponíveis, sustentando o uso dos laxantes osmóticos como tratamento de primeira linha nessas condições. Além da eficácia no tratamento da constipação, esses agentes apresentam perfil de segurança favorável, baixo custo e ampla disponibilidade. Em pacientes com resposta inadequada, recomenda-se a introdução de terapias de segunda linha, especialmente aquelas com ação adicional sobre a dor abdominal e outros sintomas da SII-C.

Referências bibiográficas

1. Drossman DA, Chang L, Tack J. Disorders of Gut-Brain Interaction and the Rome V Process. Gastroenterology. 2026;170(6):1083–98.
2. Sperber AD, Bangdiwala SI, Drossman DA, Ghoshal UC, Simren M, Tack J, et al. Worldwide Prevalence and Burden of Functional Gastrointestinal Disorders, Results of Rome Foundation Global Study. Gastroenterology. 2021;160(1):99–114 e3.
3. Barbara G, Aziz I, Ballou S, Chang L, Ford AC, Fukudo S, et al. Rome Foundation Working Team Report on overlap in disorders of gut-brain interaction. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2025;22(4):228–51.
4. Hwang YK, Oh JS. Interaction of the Vagus Nerve and Serotonin in the Gut-Brain Axis. Int J Mol Sci. 2025;26(3).
5. Meerschaert KA, Chiu IM. The gut-brain axis and pain signalling mechanisms in the gastrointestinal tract. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2025;22(3):206–21.
6. Mayer EA, Nance K, Chen S. The Gut-Brain Axis. Annu Rev Med. 2022;73:439–53.
7. Honda K, Littman DR. The microbiota in adaptive immune homeostasis and disease. Nature. 2016;535(7610):75–84.
8. Aburto MR, Cryan JF. Gastrointestinal and brain barriers: unlocking gates of communication across the microbiota-gut-brain axis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2024;21(4):222–47.
9. Cryan JF, O'Riordan KJ, Cowan CSM, Sandhu KV, Bastiaanssen TFS, Boehme M, et al. The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiol Rev. 2019;99(4):1877–2013.
10. O'Riordan KJ, Moloney GM, Keane L, Clarke G, Cryan JF. The gut microbiota-immune-brain axis: Therapeutic implications. Cell Rep Med. 2025;6(3):101982.
11. Arif TB, Damianos JA, Rahman AU, Hasnain N. Fecal Microbiota Transplantation for Disorders of Gut-Brain Interaction: Current Insights, Effectiveness, and Future Perspectives. Curr Gastroenterol Rep. 2025;27(1):50.
12. Hanna-Jairala I, Drossman DA. Central Neuromodulators in Irritable Bowel Syndrome: Why, How, and When. Am J Gastroenterol. 2024;119(7):1272–84.
13. Lackner JM, Jaccard J, Keefer L, Brenner DM, Firth RS, Gudleski GD, et al. Improvement in Gastrointestinal Symptoms After Cognitive Behavior Therapy for Refractory Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology. 2018;155(1):47–57.
14. Black CJ, Ford AC. An evidence-based update on the diagnosis and management of irritable bowel syndrome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2025:1–16.
15. Hojo M, Shibuya T, Nagahara A. Management of Chronic Constipation: A Comprehensive Review. Intern Med. 2025;64(1):7–15.
16. Forootan M, Bagheri N, Darvishi M. Chronic constipation: A review of literature. Medicine (Baltimore). 2018;97(20):e10631.
17. Dipalma JA, Cleveland MV, McGowan J, Herrera JL. A randomized, multicenter, placebo-controlled trial of polyethylene glycol laxative for chronic treatment of chronic constipation. Am J Gastroenterol. 2007;102(7):1436–41.
18. Chapman RW, Stanghellini V, Geraint M, Halphen M. Randomized clinical trial: macrogol/PEG 3350 plus electrolytes for treatment of patients with constipation associated with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2013;108(9):1508–15.