A pré-diabetes representa um estágio intermediário de disfunção metabólica em que a hiperglicemia ainda não atinge os critérios diagnósticos de diabetes tipo 2 (DM2), mas já existe uma relativa resistência à insulina ocorrendo, sendo o início de falência das células beta e o momento em que aumenta o risco de complicações micro e macro vasculares que só se agrava ao longo do tempo¹.
Importância, novidades e controvérsias no diagnóstico do pré-diabetes e DM2
Ensaios clínicos e revisões sistemáticas reforçam que a identificação precoce dessa fase e a intervenção estruturada podem retardar de forma clinicamente relevante a progressão para DM2, com impacto em sobrevida livre de diabetes e carga de doenças, o que justifica a crescente preocupação no diagnóstico precoce¹. No âmbito das possibilidades de estratégias de diagnóstico, diferentes critérios internacionais combinam glicemia de jejum (FPG), teste oral de tolerância à glicose (TOTG) e hemoglobina glicada (HbA1c), com divergências relevantes entre sociedades científicas¹.
Estudos em grandes coortes² mostram que o uso isolado de HbA1c identifica mais casos de diabetes e pré-diabetes do que FPG, com sensibilidade diagnóstica superior (69,6% para HbA1c versus 64,2% para TOTG e 43,1% para FPG; p<0,0001), sugerindo que a padronização da HbA1c pode reduzir substancialmente o subdiagnóstico em populações gerais, embora haja variabilidade étnica e etária que exige calibração local e uso combinado de métodos quando possível².
Em adolescentes e adultos jovens chineses de alto risco, um estudo transversal³ mostrou que os pontos de corte tradicionais da ADA (5,7% e 6,5%) apresentam sensibilidade limitada para pré-diabetes, com área sob a curva de 0,68 e limiar ótimo em 5,5% (sensibilidade 61,4%; especificidade 68,5%), o que reforça que critérios fixos podem não ser universalmente aplicáveis e que faixas de HbA1c levemente mais baixas já se associam a disfunção beta e maior risco cardiometabólico³.
Revisões sobre a evolução histórica dos critérios de pré-diabetes destacam que a ampliação dos limiares de glicemia de jejum (IFG) pela ADA levou a um grande aumento do número de indivíduos rotulados como pré-diabéticos4, embora uma proporção substancial nunca progrida para DM2, sustentando o argumento de que critérios internacionais mais restritivos podem identificar subgrupos com risco mais elevado e maior benefício potencial de intervenções intensivas4.
Em paralelo, diretrizes globais salientam que diferentes combinações de TOTG, FPG e HbA1c produzem populações de “pré-diabetes” com perfis de risco heterogêneos e provável resposta distinta a intervenções, ilustrando a importância de uma abordagem personalizada na prática clínica5.
Do ponto de vista mecanístico, a transição de tolerância normal à glicose para tolerância à glicose prejudicada (TGP ou IGT - Impaired Glucose Tolerance). e DM2 é marcada por combinação de resistência à insulina em músculo, fígado e tecido adiposo e deterioração progressiva da secreção de insulina, processos que se retroalimentam na presença de obesidade e inflamação subclínica,5,6,7.
A contribuição do estudo ActNow para este contexto se deu através dos ensaios de prevenção farmacológica que tinha por objetivo modular esses mecanismos: metformina reduz a produção hepática de glicose e melhora moderadamente a sensibilidade à insulina; agonistas de GLP-1 combinam efeito incretínico com perda de peso e possível preservação de célula beta; inibidores de SGLT2 reduzem glicemia via glicosúria; e tiazolidinedionas como pioglitazona ativam PPARγ, promovendo redistribuição de gordura, aumento robusto da sensibilidade à insulina em músculo, fígado e adipócito e melhora significativa da função beta, aspectos diretamente relacionados à fisiopatologia da IGT8.
Metformina
Evidências clínicas robustas de prevenção em pré-diabetes começam a ser cientificamente observadas com o Diabetes Prevention Program (DPP)9. Neste ensaio clínico randomizado, multicêntrico, Aroda et.al, (2017) incluiu 3.234 adultos com IGT, IMC ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² em asiáticos) e glicemia de jejum elevada, randomizados para placebo, metformina 850 mg 2x/dia ou intervenção intensiva em estilo de vida (perda de 7% de peso e ≥150 min/semana de atividade física)9.
Após aproximadamente 3 anos de DPP em seguimento, Crandall et.al, (2025) demonstrou redução da incidência de DM2 de 58% com estilo de vida e 31% com metformina versus placebo (p<0,001 para ambos), com curvas de incidência que se separaram precocemente, configurando magnitude de efeito grande para intervenção comportamental e moderada para metformina, em um desenho conduzido de acordo com princípios CONSORT10.
O seguimento prolongado no DPP Outcomes Study (DPPOS) mostra que, ao longo de aproximadamente 21 anos, as reduções relativas se atenuam, mas permanecem clinicamente relevantes: hazard ratio para incidência de diabetes de 0,76 (IC95% 0,68–0,85) no grupo de estilo de vida e 0,83 (0,74–0,93) no grupo metformina em comparação com placebo, correspondendo a aumento de 3,5 e 2,5 anos na mediana de sobrevida livre de diabetes, respectivamente11.
A magnitude do efeito, portanto, permanece moderada, mas sustentada por mais de duas décadas, com evidência adicional de que indivíduos que não progridem para diabetes apresentam menor prevalência de complicações microvasculares10.
Revisão focada no DPP/DPPOS reforça que o benefício de metformina é mais pronunciado em subgrupos com maior IMC, glicemia de jejum mais elevada ou história de diabetes gestacional, e que a redução relativa de risco de diabetes com metformina atinge 18% em 10–15 anos de seguimento, com perfil de segurança favorável e custo-efetividade documentada, consolidando este fármaco como opção de segunda linha na prevenção em indivíduos de alto risco, especialmente quando intervenções intensivas de estilo de vida não são factíveis ou sustentáveis9,12.
Ensaios clínicos bem conduzidos indicam ainda que adicionar metformina a intervenções de estilo de vida pode oferecer benefício incremental. Meta-análise de 12 ECRs (2720 participantes com pré-diabetes) mostrou que a combinação metformina + estilo de vida reduziu a incidência de DM2 em 15% adicionais em relação ao estilo de vida isolado (RR 0,85; IC95% 0,75–0,97; p=0,01) e promoveu pequena mas significativa redução de HbA1c (SMD -0,10; IC95% -0,19 a -0,01; p=0,03) e de FPG aos 12 meses, sem diferenças relevantes em pressão arterial, perfil lipídico ou peso corporal, o que caracteriza um efeito pequeno porém consistente na direção da prevenção13.
Análogos de Receptores de GLP-1 e Inibidores de SGLT2
Em paralelo, a classe dos agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RA) emerge como ferramenta poderosa em indivíduos com sobrepeso/obesidade e pré-diabetes. Revisão sistemática e meta-análise de ECRs avaliando GLP-1RA em pré-diabetes com sobrepeso/obesidade identificou cinco estudos e mostrou regressão à normoglicemia em proporção significativamente maior no grupo GLP-1RA versus placebo (OR 4,56; IC95% 3,58–5,80; p=0,004) e redução do risco de desenvolvimento de diabetes (OR 0,31; IC95% 0,12–0,81; p=0,017), com queda média de FPG de -0,41 mmol/L (IC95% -0,58 a -0,25; p<0,00001) e redução de peso e pressão sistólica, caracterizando efeito de magnitude moderada a grande sobre a progressão da disfunção glicêmica, ao custo principalmente de eventos gastrointestinais14.
Em meta-análise mais ampla, incluindo 12 ECRs com 2903 pacientes em GLP-1RA e 1.413 em controle, reforça esse achado ao demonstrar aumento de 76% na reversão de pré-diabetes à normoglicemia (RR 1,76; IC95% 1,45–2,13; p<0,00001; evidência de certeza baixa-) e redução de 72% na incidência de novo diabetes (RR 0,28; IC95% 0,19–0,43; p<0,00001; evidência de certeza moderada), com reduções significativas em HbA1c, FPG, peso, circunferência de cintura, triglicérides e LDL, e aumento de efeitos gastrointestinais leves a moderados15.
Outra revisão sistemática com meta-análise de ECRs em indivíduos com sobrepeso/obesidade, com e sem DM2, demonstra redução consistente de HbA1c (-0,72%; IC95% -0,79 a -0,65; p<0,01) e de FPG (-1,0 mmol/L; IC95% -1,16 a -0,84; p<0,01), incluindo subgrupo pré-diabético (redução de HbA1c -0,44%; IC95% -0,54 a -0,18; p<0,01), sugerindo que o impacto glicêmico dos GLP-1RA é robusto mesmo antes do diagnóstico formal de DM216.
Em 2025, Ghobar et al. (2025) conduziu uma meta-análise que avaliou conjuntamente agonistas de GLP-1 e inibidores de SGLT2 em indivíduos com pré-diabetes ou sem DM2 mostra reduções significativas de peso, FPG e HbA1c com ambas as classes, e tendência não significativa à redução da incidência de DM2 com SGLT2 (p=0,08), reforçando que a farmacoterapia em estágios precoces de dismetabolismo pode alterar favoravelmente o curso da doença, embora a magnitude comparativa entre classes e o impacto em desfechos clínicos duros ainda exijam estudos adicionais17.
Pioglitazona
Nesse cenário de múltiplas opções, a pioglitazona ocupa um lugar particular, com evidências de alta qualidade metodológica especificamente em IGT de alto risco18. O estudo ACT NOW (pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance) foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que incluiu 602 adultos com IGT documentada por TOTG (glicemia de 2h 140–199 mg/dL) e FPG entre 95–125 mg/dL, todos portadores de pelo menos outro fator de risco para DM218. Os participantes foram randomizados para pioglitazona 45 mg/dia ou placebo, com seguimento mediano de 2,4 anos, FPG trimestral e TOTG anual, e desfecho primário de conversão para DM2 confirmado em testes repetidos, o que alinha o estudo a padrões CONSORT de qualidade18.
Os resultados do ACT NOW, publicados no New England Journal of Medicine, demonstram que a pioglitazona reduziu a incidência anual de DM2 de 7,6% (placebo) para 2,1%, com hazard ratio de 0,28 (IC95% 0,16–0,49; p<0,001)18, aliado a uma redução de 72% na conversão de IGT para DM2 com pioglitazona. Em meta-análises separadas sugere-se que GLP-1RA também tenha reduzido o risco em pré-diabetes; porém, essa comparação é indireta15,17,18,19.
Além da prevenção de DM2, 48% dos pacientes em pioglitazona regrediram para tolerância normal à glicose versus 28% no grupo placebo (p<0,001), sinalizando não apenas estabilização, mas reversão da disfunção glicêmica em uma proporção substancial dos indivíduos tratados18.
O estudo também documentou melhorias significativas em marcadores metabólicos e vasculares: reduções maiores de FPG (-11,7 vs -8,1 mg/dL; p<0,001), glicemia de 2h (-30,5 vs -15,6 mg/dL; p<0,001) e HbA1c (redução de 0,04 ponto percentual vs aumento de 0,20; p<0,001), além de queda discreta porém significativa da pressão arterial diastólica (-2,0 vs 0,0 mmHg; p=0,03), menor progressão da espessura médio-intimal carotídea (redução relativa de 31,5%; p=0,047) e aumento mais pronunciado de HDL-colesterol (7,35 vs 4,5 mg/dL; p=0,008), compondo um perfil de benefício cardiometabólico integrado, ainda que baseado em desfechos substitutos estruturais e bioquímicos18.
Análise subsequente de coorte do estudo ACT NOW, explorou os determinantes mecanísticos desses resultados, demonstrando que a progressão de IGT para DM2 esteve fortemente associada à deterioração combinada da sensibilidade à insulina (índice de Matsuda) e da secreção de insulina, e que a pioglitazona promoveu melhorias substanciais em ambos: aumento de 5,2 vezes no índice de Matsuda em idosos e 3,8 vezes em mais jovens, e incremento de 35% no índice de disposição (função beta ajustada para resistência) em idosos e 26,7% em jovens, com forte correlação entre melhora da função beta e manutenção ou recuperação da normoglicemia (OR para melhor status glicêmico 0,26; IC95% 0,19–0,37; p<0,0001) 18,19.
Um subestudo específico avaliou a consistência da eficácia de pioglitazona em diferentes faixas etárias, concluindo que a redução da incidência de DM2 foi semelhante em adultos mais velhos (≥61 anos) e mais jovens, com diminuição de 85% e 69%, respectivamente (p=0,41 para interação)20, reforçando que a estratégia é válida inclusive em populações idosas cuidadosamente selecionadas, nas quais intervenções intensivas de estilo de vida podem ser mais difíceis de implementar. Esse subestudo comparou diretamente o tempo até desenvolvimento de diabetes entre participantes mais velhos e mais jovens dentro do ACT NOW20. O argumento de que a estratégia é válida em populações idosas cuidadosamente selecionadas se apoia na conclusão de que adultos mais velhos e mais jovens tiveram reduções semelhantes na conversão para diabetes, com melhora metabólica semelhante ou maior nos mais velhos20. A observação de que intervenções intensivas de estilo de vida podem ser mais difíceis de implementar em idosos é sustentada pelo raciocínio de que nem todos os adultos mais velhos conseguem atingir metas de intervenção por doença crônica, dor ou incapacidade, embora mudanças de estilo de vida continuem sendo a recomendação inicial preferida21.
O editorial crítico em Diabetes contextualiza o ACT NOW destacando que a pioglitazona reduziu o risco anual de progressão de IGT para DM2 em 72% (IC95% aproximado 51–84%)18,22. Essa magnitude foi descrita como superior à obtida com metformina e comparável à observada com outras tiazolidinedionas21,22,23. O racional fisiopatológico é que a progressão de IGT para DM2 envolve resistência à insulina e disfunção de células beta22,23, e que a pioglitazona melhora sensibilidade à insulina e função beta, com aumento de 92% na sensibilidade à insulina e de 66%22. Desta forma, sugere-se que a escolha terapêutica em pré-diabetes de alto risco poderia se beneficiar de perfilagens fenotípicas que identifiquem indivíduos nos quais o componente predominante seja a resistência insulínica22.
Por outro lado, o ACT NOW também demonstrou com clareza os custos em termos de segurança: maior ganho de peso (3,9 kg vs 0,77 kg; p<0,001) e maior incidência de edema (12,9% vs 6,4%; p=0,007) no grupo pioglitazona, além de redução semelhante na densidade mineral óssea em jovens e idosos em análise subsequente, o que indica a necessidade de ponderar risco/benefício individualmente, sobretudo em pacientes com risco de insuficiência cardíaca ou fratura1820.
Discussão
Quando se compara, de forma global, as principais estratégias farmacológicas e de estilo de vida com base em ECRs e revisões sistemáticas, o conjunto de evidências indica que: intervenções intensivas de estilo de vida produzem redução de risco de grande magnitude (≈58% no DPP) com benefícios persistentes ao longo de décadas, porém com desafios importantes de implementação e adesão em larga escala; metformina oferece redução moderada (~31% a curto prazo, ~18–24% a longo prazo) com excelente perfil de segurança, baixo custo e maior impacto em subgrupos de alto risco; GLP-1RA mostram reduções relativas de 69–72% na progressão para DM2 em pré-diabetes com sobrepeso/obesidade, acompanhadas de perda de peso e melhora ampla de parâmetros cardiometabólicos, ao custo de maior complexidade de uso, custos elevados e efeitos gastrointestinais11,14,17; pioglitazona demonstra uma das maiores reduções relativas de risco já documentadas em pré-diabetes (≈72%; HR 0,28), com regressão significativa para normoglicemia (para 48% versus 28% com placebo) e benefícios em marcadores vasculares como espessura médio-intimal carotídea e HDL18,24, porém associada a ganho ponderal, edema e potencial impacto ósseo18; e inibidores de SGLT2 apresentam sinais promissores, mas ainda sem significância estatística consistente na prevenção de DM2 em pré-diabetes14,17.
Em termos metodológicos, a qualidade da evidência de benefício para a implicação do ajuste de estilo de vida, e uso de recurso medicamentoso metformina e pioglitazona é alta, baseada em ECRs de grande porte, duplo-cegos e com acompanhamento prolongado (em alguns casos). Para GLP-1RA em pré-diabetes, a certeza quanto as evidências de benefícios são moderadas para prevenção de novo DM2 e baixa para reversão de pré-diabetes, refletindo número menor de estudos e desenho com desfechos frequentemente secundários. Já os inibidores deSGLT2, as evidências de benefícios estão entre baixa a moderada, com necessidade de mais ensaios focados em pré-diabetes.
As principais limitações transversais incluem generalização restrita a populações que atendem a critérios de inclusão específicos (tais como, IGT documentada, IMC elevado), dependência de desfechos glicêmicos e estruturais em vez de desfechos clínicos duros (tais como, infarto, AVC, mortalidade), além de incertezas quanto ao custo-benefício e aceitabilidade de longo prazo de terapias farmacológicas em indivíduos ainda não diabéticos.
Adicionalmente, parte significativa da literatura de GLP-1RA e SGLT2 em pré-diabetes envolve análises de subgrupos ou desfechos secundários em estudos originalmente desenhados para tratamento de obesidade ou DM2, o que exige interpretação cautelosa e reforça a necessidade de ensaios especificamente dedicados à prevenção.
À luz desse panorama, uma estratégia racional e alinhada à medicina baseada em evidências para o manejo da pré-diabetes poderia ser estruturada em camadas de intervenção coerentes com a gravidade e a evolução do quadro. Em primeiro nível, intervenções intensivas de estilo de vida continuam sendo a base, com impacto robusto e duradouro, devendo ser priorizadas sempre que factíveis. Em segundo nível, metformina configura opção com excelente relação benefício-risco, especialmente em adultos mais jovens, com IMC elevado e glicemia de jejum mais alta, ou quando a adesão a mudanças de estilo de vida é limitada. Em terceiro nível, para indivíduos com pré-diabetes de alto risco (por exemplo, IGT documentada, múltiplos fatores de risco cardiovasculares, falha de intervenções prévias) e perfil fenotípico marcado por resistência à insulina e obesidade central, pioglitazona surge como uma molécula com evidência particularmente robusta de grande magnitude de efeito na redução da progressão a DM2 e reversão para normoglicemia, associada a benefícios adicionais em HDL e espessura carotídea, desde que cuidadosamente ponderados os riscos de ganho de peso, edema e impacto ósseo.
Em paralelo, agonistas de GLP-1 despontam como alternativa ou complemento especialmente atrativa em pacientes com obesidade significativa e alto risco cardiovascular, nos quais a perda de peso e o controle de múltiplos fatores cardiometabólicos são prioridades, mesmo que a evidência de prevenção de DM2 derive majoritariamente de desfechos secundários.
Conclusão
Evidências clínicas bem conduzidas indicam, portanto, que não há uma única solução universal, mas um espectro de opções terapêuticas que pode – e deve – ser individualizado com base em risco absoluto, fenótipo metabólico, preferências do paciente e perfil de segurança, além de custos para o tratamento, sempre ancorado em evidências científica robustas e éticas e em uma visão institucional de cuidado longitudinal que valorize tanto a redução da incidência de DM2 quanto a preservação da qualidade de vida e a prevenção de complicações futuras.
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