INTRODUÇÃO

A Doença Hepática Esteatótica Associada à Disfunção Metabólica (do inglês: metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease – MASLD), anteriormente denominada Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD), é atualmente considerada a doença hepática crônica mais prevalente no mundo, predispondo o desenvolvimento de doenças graves, como cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC)¹. Com impacto crescente em termos de morbimortalidade hepática, cardiovascular e metabólica²,³.

Estima-se que sua prevalência atinja cerca de um terço da população global, acompanhado o aumento da obesidade, do diabetes tipo 2 e da síndrome metabólica⁴. No Brasil, estudos também confirmam um perfil clínico preocupante, com evolução significativa para fibrose avançada, cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC) associados a um perfil genético de risco para fibrose e CHC³⁻⁷.

A MASLD é caracterizada histologicamente pela deposição de triglicerídeos (TGL) em mais de 5% dos hepatócitos nos indivíduos sem consumo significativo de álcool (abaixo de 20 gramas de etanol/dia em mulheres e menor que 30 gramas de etanol/dia em homens). O espectro da MASLD engloba diversas fases evolutivas da doença: a esteatose simples que corresponde ao acúmulo acentuado de TG no fígado; a MASH (esteatohepatite) na qual, em adição à esteatose, há inflamação lobular, balonização hepatocitária e fibrose; e ainda a progressão para cirrose com risco aumentado de CHC⁴. Os custos estimados dos cuidados médicos relativos à MASLD excedem os 100 milhões de dólares anuais nos Estados Unidos da América, sendo a maior parte desse valor destinado a esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH) e suas complicações posteriores. Em um estudo recente que participamos, conduzido por Younossi et al que avaliou 9 países incluindo o Brasil, há uma previsão de que os custos médicos anuais diretos com pacientes com MASH avançada (cirrose compensada por F3, cirrose descompensada, carcinoma hepatocelular e transplantes de fígado) aumente em ≥20% em todos os países e os custos médicos anuais diretos mais do que dupliquem até 2040. No Brasil, esses custos anuais, calculados a partir de 2021, aumentarão de US$ 3,41 a US$ 9,81 bilhões⁸.

A MASLD consiste em uma doença de causa multifatorial, resultante de uma complexa interação de fatores ambientais com um plano de fundo genético e possui forte associação com a síndrome metabólica (SM) e seus componentes, como a obesidade, a resistência à insulina (RI), a hipertensão arterial sistêmica (HAS), as dislipidemias, a intolerância à glicose ou o diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Estudos apontam que quase todos os pacientes (90%) com MASLD possuem ao menos um fator de risco para a SM e cerca de um terço de todas elas apresentam todas as características da SM⁹. A MASLD também tem sido associada a doenças cardiovasculares, risco aterosclerótico elevado, progressão de doença renal crônica e maior risco neoplásico. Tais complicações contribuem para o aumento da mortalidade observado no continuum da doença¹⁰.

SOP E MASLD

Entre os fatores de risco associados, destaca-se a síndrome dos ovários policísticos (SOP), condição endócrino metabólica caracterizada por resistência insulínica, hiperandrogenismo e disfunção ovariana, que compartilha diversos mecanismos fisiopatológicos com a MASLD¹¹,¹². Mulheres com SOP apresentam maior risco de desenvolver esteatose hepática e suas complicações, mesmo em idades precoces, reforçando a necessidade de estratégias de rastreio precoce e acurado nesta população.

A SOP é a desordem endócrina mais comum a acometer mulheres em idade reprodutiva, tendo sido inicialmente descrita em 1935 por Stein e Leventhal como uma desordem abrangendo irregularidade menstrual, infertilidade, hirsutismo e aumento dos ovários com morfologia micropolicística¹¹,¹². De maneira semelhante à MASLD, possui amplo espectro de apresentação clínica, sendo fortemente associada à SM, RI e obesidade¹³. Estima-se que 3 a 10% das mulheres em idade reprodutiva uma vez considerada sua definição clássica, que consiste na presença de hiperandrogenismo e disfunção ovulatória. Ao se considerar os critérios de Rotterdam, onde são incluídos fenótipos sem evidência necessária de hiperandrogenismo, a prevalência pode chegar a 18%. Múltiplos fatores genéticos, metabólicos e hormonais interagem na fisiopatogênese da SOP¹³.

A SOP está associada na grande maioria dos casos a baixos níveis de hormônio folículo estimulante (FSH) e altos níveis de androgênios. O hiperandrogenismo leva ao mau desenvolvimento dos folículos nos ovários, prejudicando o adequado amadurecimento dos óvulos, dando origem aos cistos vistos em pacientes com SOP. Sabe-se que a SOP está associada a um maior risco de desenvolvimento de DM2 e dislipidemia, porém sua associação com um maior risco de eventos cardiovasculares ainda não está clara, em grande parte por uma necessidade de estudos de longo prazo acompanhando estes pacientes inclusive no período pós-menopausa¹³. Diversas evidências na literatura, no entanto, apontam para o desenvolvimento de maneira precoce de doença cardiovascular subclínica em relação aos controles, devido à disfunção endotelial observada neste grupo¹⁴.

A SOP oferece um risco aumentado para MASLD, com base em inúmeros estudos que demonstram uma prevalência elevada nesta população, independentemente da existência de SM. Em meta-análise de 17 estudos, onde foram considerados 2734 casos e 2561 controles, Rocha e colaboradores encontraram um risco 2,5 vezes maior de mulheres portadoras de SOP desenvolverem MASLD comparadas aos controles¹⁵. A prevalência nestes estudos em mulheres com SOP varia de 35 a 70% (comparada a cerca de 30% na ausência de SOP, ajustando-se para idade, IMC e Circunferência de cintura)¹⁵. Recentemente, nosso grupo publicou estudo multidisciplinar no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, em 163 pacientes com SOP, uma prevalência de MASLD em 72,4% das. Mulheres que apresentavam menores níveis de testosterona livre e total e, tinham o polimorfismo do gene da PNPLA3, teve maior prevalência de MASLD. Também, alterações do índice de HOMA-IR ocorreram em 75% da amostra e a resistência à insulina foi um dos principais fatores independentes associados ao risco de desenvolvimento de MASLD, tendo seu efeito amplificado pela presença do polimorfismo do PNPLA3 (CG/GG). Em relação à fibrose clinicamente significativa na MASLD, somente a síndrome metabólica (SM) manteve associação independente com o desfecho. Com este estudo, ratificamos que a resistência à insulina é o principal fator de risco para MASLD em mulheres com SOP, e quando em interação com o polimorfismo do gene PNPLA3, atua de maneira sinérgica e contribui para um risco ainda maior de desenvolvimento da doença¹⁶.

A RI é um fator comum e exerce papel central na fisiopatogênese de ambas as afecções na maioria dos casos, especialmente quando ligada à obesidade¹⁵. Aproximadamente 61 a 76% das mulheres com SOP possuem obesidade, o que piora seus desfechos metabólicos e reprodutivos. Da mesma maneira, a adiposidade central, independente do IMC, também agrava tais desfechos. Inúmeros estudos revelam que a frequência de MASLD é significativamente maior entre mulheres com SOP e obesidade do que em mulheres com SOP não obesas. Contudo, meta-análise de estudos que compararam mulheres com SOP e mulheres saudáveis de mesmo IMC demonstrou maior risco de MASLD nas mulheres portadoras de SOP¹⁵.Parte superior do formulário

A elevada prevalência de MASLD em pacientes jovens com SOP, independentemente da presença de obesidade e/ ou SM, mostra que esta associação não é explicada apenas pela sobreposição da obesidade em ambas as condições, mas provavelmente também por outros mecanismos fisiopatológicos. Jones e colaboradores demonstraram ainda que mulheres com SOP e hiperandrogenismo apresentam maior prevalência de MASLD comparadas a mulheres com SOP sem hiperandrogenismo, mesmo após ajustes para potenciais confundidores como IMC, adiposidade e RI¹⁷. Alguns estudos demonstraram os possíveis efeitos pró-apoptóticos dos androgênios nos hepatócitos, inclusive com níveis aumentados no marcador de apoptose citoqueratina 18 clivada (CK-18) em mulheres com SOP em relação aos controles, independente do IMC¹⁸. Também, uma menor produção e secreção hepática da globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) é observada no contexto de obesidade, RI e aumento dos androgênios livres circulantes. A SHBG atua como agente central na regulação da sinalização esteroidal, removendo testosterona de estradiol reduzindo, portanto, sua biodisponibilidade nos tecidos-alvos¹⁹. Uma vez que a SHBG atua na regulação da lipogênese de novo hepática, reduzindo os níveis de carboxilase acetil-CoA, é importante destacar a evidência de menor expressão de micro-RNA (mRNA) da SHBG em amostras de biópsias hepáticas proporcionalmente ao grau de esteatose. Adicionalmente, os níveis de mRNA da SHBG são inversamente proporcionais ao nível de RI¹⁹. Outros possíveis mediadores entre o hiperandrogenismo, RI e MASLD, em mulheres com SOP, são as adipocinas. Os androgênios promovem aumento da gordura visceral, exercendo um efeito direto e inverso na secreção de adipocinas²⁰. As mulheres com SOP apresentam menores níveis de adiponectina quando comparadas aos controles pareados pelo IMC¹⁹.

O papel da RI no desenvolvimento da SOP vem sendo alvo de inúmeros estudos com evidências consistentes de uma estreita correlação entre ambas, independentemente da presença de obesidade²¹. Stepto e colaboradores demonstraram maior RI em mulheres magras com SOP do que no grupo controle de IMC comparável, levantando a hipótese de mecanismos que levem a uma RI "intrínseca" nessas mulheres. Pesquisas que avaliaram tais mecanismos sugerem uma sinalização periférica da insulina aberrante através do substrato do receptor da insulina²¹. Uma série de fatores inflamatórios e derivados de macrófagos também está envolvida na fisiopatogênese da SOP, como a resistina, o fator de necrose tumoral alfa (TNFα), interleucinas e proteína C reativa (PCR). Indivíduos com RI apresentam maiores níveis de TNFα e este possui maior expressão tanto na SOP quanto na MASLD, independentemente da obesidade. Níveis elevados de TNFα podem ativar quinases que induzem produção de citocinas e que atenuam a expressão e atividade da adiponectina¹⁹. Além disso, o TNFα, interleucina 1 beta (IL-1b) e o receptor ativado por proliferadores de peroxissoma tipo gama (PPARγ) reduzem os níveis de SHBG, aumentando os níveis de androgênios livres em pacientes com SOP¹⁹.

Pioglitazona, SOP e MASLD

Em virtude do exposto acima, considerando que a RI é um dos principais determinantes fisiopatológicos da SOP, e terapias que melhoram a sensibilidade insulínica podem reduzir hiperandrogenismo, restaurar a ovulação e melhorar a MASLD. A pioglitazona, da classe das tiazolidinedionas (TZDs), atua como agonista do receptor nuclear PPAR-γ, promovendo aumento da captação periférica de glicose e modulação da adipogênese, com consequente melhora da RI. A pioglitazona, uma tiazolidinediona agonista do receptor PPAR-γ, tem sido investigada como opção terapêutica visando melhora metabólica, hormonal e da MASLD.

Em 2023 foi publicada diretriz brasileira, baseada em evidências, entre a Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM), Sociedade Brasileira de Hepatologia (SBH) e Associação Brasileira para Estudo da Obesidade e Síndrome Metabólica (ABESO), que aborda o rastreamento, diagnóstico, tratamento e seguimento da MASLD em indivíduos com sobrepeso e obesidade, a recomendação 39 da diretriz, institui que em pacientes com excesso de peso e MASLD, com esteatohepatite comprovada com ou sem fibrose, o tratamento com pioglitazona é recomendado para melhora da esteatose, esteatohepatite e fibrose. (I,A). Esta recomendação foi baseada em alguns estudos e metaanálises (23-25): a) meta-análise de 8 estudos com TZDs, que envolveu indivíduos com e sem DM2, confirma que esses agentes reduzem a fibrose avançada (OR: 3,15) e podem resolver MASLD (OR: 3.22). A significância deste efeito foi restrita à pioglitazona e os resultados foram similares mesmo após a exclusão dos ECRs em pessoas com DM2 ; b) meta-análise em 5 Quadro 1 – Comparação da eficácia clínica da pioglitazona vs. metformina em mulheres com SOP. rede e hierarquizada que avaliou diferentes tratamentos para esteatohepatite, incluindo 48 ECRs e 2356 adultos estudados. O desfecho primário foi a redução do NAS, com o uso de vários medicamentos além da cirurgia bariátrica. Os tratamentos com melhor ranqueamento de redução do escore NAS, por semestre, foram primeiro a pioglitazona (-1,50; -2,08 a -1,00) e em segundo lugar a cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux (RYBG) com redução de -1.00 [-1.70, -0.32]. A pioglitazona foi ainda o melhor tratamento para esteatose e redução da inflamação lobular. Na maioria dos estudos com a Pioglitazona, o IMC na linha de base variou de 31 a 34, ou seja, a avaliação foi de indivíduos com obesidade. No estudo PIVENS, o IMC inicial era de aproximadamente 35 kg/m², a circunferência abdominal variou de 107 a 109 cm entre os grupos e o percentual de gordura médio foi de 40%. Sanyal et al. (2010): O estudo PIVENS comparou pioglitazona, vitamina E e placebo em pacientes com NASH não diabéticos, encontrando que a pioglitazona foi eficaz na redução da esteatose e da inflamação, mas não foi superior à vitamina E em termos de resolução histológica²²,²⁵.

Recentemente, publicamos estudo multicêntrico, em que foram analisados retrospectivamente 65 pacientes de três hospitais públicos brasileiros tratados com pioglitazona em doses de 30 a 45 mg/dia por até 10 anos. Parâmetros hepáticos, incluindo Elastografia Transiente Controlada por Vibração (VCTE), Parâmetro de Atenuação Controlada (CAP) e escore FibroScan-AST, foram avaliados antes e após o tratamento. Os pacientes foram estratificados em dois grupos com base na duração do tratamento: 1 a 3 anos e 4 a 10 anos. Reduções significativas nos níveis de Alanina Aminotransferase (ALT) e Gama-Glutamil Transferase (GGT) foram observadas em ambos os grupos de tratamento, indicando melhora nos perfis de enzimas hepáticas. Uma diminuição significativa nos níveis de CAP foi observada no grupo de 4 a 10 anos (p = 0,002), sugerindo uma redução na esteatose hepática. Melhora nos escores FAST™ foi observada em ambos os grupos (1 a 3 anos, p = 0,042; 4 a 10 anos, p = 0,012), escore que avalia indiretamente rigidez hepática e inflamação²⁶.

Na SOP, a pioglitazona tem sido investigada por seus potenciais efeitos metabólicos e hormonais. Ensaios clínicos mostraram que a pioglitazona melhora a sensibilidade insulínica (HOMA-IR, insulina de jejum), aumenta SHBG e reduz testosterona livre, com melhora parcial na regularidade menstrual e ovulação. Em comparação com a metformina, demonstra superioridade em parâmetros insulínicos, porém é associada a maior ganho ponderal²⁷⁻³⁰.

O principal mecanismo da pioglitazona é ativar o receptor PPAR-γ, aumentando a expressão de genes envolvidos na captação e utilização de glicose, reduzindo gliconeogênese hepática e melhorando a sensibilidade à insulina em tecidos periféricos. Em mulheres com SOP, isso leva à redução da insulina circulante, aumento da globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e diminuição da testosterona livre, com potencial restauração da ovulação. Além disso, a droga eleva níveis de adiponectina e exerce efeitos anti-inflamatórios sistêmicos³¹, ³².

Os principais ensaios clínicos randomizados demonstram melhora significativa em parâmetros de RI (HOMA-IR, insulina de jejum) com pioglitazona em comparação ao placebo e, em alguns casos, à metformina.

Demonstramos, no quadro 1, os principais estudos.

Quadro 1 – Comparação da eficácia clínica da pioglitazona vs. metformina em mulheres com SOP.

Em relação aos eventos adversos, a pioglitazona apresenta perfil de segurança distinto, com maior incidência de ganho de peso e retenção hídrica em comparação à metformina. O risco de insuficiência cardíaca e fraturas é documentado em uso prolongado. A associação com câncer de bexiga permanece controversa, conforme alertas da FDA, mas cada vez menos comprovada. Exemplificamos no quadro 2, os principais estudos da pioglitazona e SOP.

Quadro 2 – Perfil de segurança e eventos adversos associados ao uso de pioglitazona em SOP.

Conclusões

A Pioglitazona é uma das primeiras linhas de tratamento na esteatose metabólica e na SOP. A pioglitazona tem demonstrado benefícios consistentes sobre parâmetros de sensibilidade insulínica em mulheres com SOP, com redução significativa da insulina de jejum e do HOMAIR. Esses efeitos metabólicos podem contribuir para a restauração da função ovariana e redução do hiperandrogenismo. Comparativamente à metformina, a pioglitazona mostra superioridade nos desfechos relacionados à resistência insulínica, mas tende a causar ganho ponderal e retenção hídrica. Essa diferença torna a escolha terapêutica dependente do fenótipo clínico: mulheres magras com SOP e RI acentuada podem se beneficiar de pioglitazona, enquanto pacientes com sobrepeso/obesidade tendem a se beneficiar mais da metformina. Evidências recentes sugerem efeito sinérgico quando pioglitazona é combinada à metformina, com melhora em SHBG, AMH e parâmetros glicêmicos sem aumento de peso no curto prazo.

O uso da pioglitazona na SOP foi ratificado recentemente pela FEBRASGO (Protocolos FEBRASGO- nº 45, 2025). Desta forma, o uso da pioglitazona na MASLD e mulheres com SOP pode ser considerado, visto o benefício metabólico sistêmico e do fígado, contudo, sempre avaliando custo/benefício de maior risco de edema e insuficiência cardíaca, que no geral são apresentam riscos mais baixos na idade de diagnóstico da SOP³⁵.

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